Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус - стр. 28
У мужчин с ВДОСП в европейских популяциях наиболее распространенными являются два компаундных гетерозиготных генотипа: мутация F508del в транс-положении с вариантом IVS8-5T (28%) или с мутацией R117H (6%). Частота F508del при ВДОСП варьируется от 12 до 33%. Вариант IVS8-5T обнаружен во многих случаях ВДОСП даже в популяциях, где МВ встречается редко. Частота аллеля IVS8-5T у мужчин с ВДОСП составляет 25-40%, что в 5-8 раз выше, чем в общей популяции. Генотип, гомозиготный по этому аллелю, распространен при ВДОСП. Для ВДОСП характерно сочетание мутации R117H с аллелями IVS8-5T и IVS8-7T в цис-положении (комплексные аллели – R117H-5Т и R117H-7Т). Комплексный аллель R117H-5Т часто встречается у пациентов с МВ, в то время как аллель R117H-7Т, как правило, не связан с МВ. Повторы IVS8-TGn (IVS8-TG12 или TG13) в цис-положении с IVS8-5T также встречаются при ВДОСП. У пациентов с ВДОСП были обнаружены комплексные аллели: G576A-R668C, D443Y-G576A-R668C, R74W-V201M-D1270N и S1235R-IVS8-5T [23].
Панкреатит может быть обусловлен мутациями в ряде генов и встречаться как у людей без МВ, так и на его фоне. Мутации в гене CFTR встречаются у 32-48% больных хроническим панкреатитом с аутосомно-рецессивным типом наследования и у 10-15% больных МВ с сохранной функцией поджелудочной железы. Больные МВ с «мягкими» мутациями чаще имеют панкреатит.
Помимо мутаций в гене CFTR при панкреатите встречаются мутации в генах SPINK1 (ингибитор сериновой протеазы, тип Казал 1; serine protease inhibitor, Kazal type 1), PRSS1 (катионный трипсиноген), A1AT (α>1-антитрипсин).
Предполагают возможность дигенного наследования панкреатита: часто у пациентов с панкреатитом обнаруживают гетерозиготное носительство мутаций в генах CFTR и PRSS1 или SPINK1 [28].
3.5. Генетический диагноз – фармакогенетическая терапия
Препараты, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, называются CFTR-модуляторами и делятся на группы [29]:
• Корректоры CFTR: цель – увеличить количество и доставку белка CFTR к поверхности клетки.
• Потенциаторы CFTR: цель – увеличить активность ионного канала CFTR, расположенного на поверхности клетки.
• Препараты со свойствами модуляторов и потенциаторов.
• Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса).
В связи с многообразием мутаций гена CFTR и различными их последствиями разработка этиотропной и патогенетической терапии, направленной на восстановление функции гена, изначально была сложной задачей и шла по нескольким направлениям: