Общая вирусология с основами таксономии вирусов позвоночных - стр. 63

Инициация трансляции. Основной контроль трансляции мРНК в эукариотических клетках происходит в процессе инициирования. Инициирование трансляции является процессом, в котором мРНК собирается в макромолекулярный комплекс с компонентами, требуемыми для синтеза белка, включая эукариотические факторы инициации (eIF) и факторы элонгации (EF). Инициация начинается с закрепления инициатора метионил-тРНК (Met-tRNAi) с 40S субъединицей рибосомы через формирование тройного комплекса eIF2-GTP-Met-tRNAi. В этом случае IF2 вероятнее всего связывается непосредственно с А-участком рибосомы и облегчает закрепление Met-tRNAi с Р-участком рибосомы. IF2 не является регуляторным белком и поэтому не может вносить вклад в регуляцию трансляции мРНК. Напротив, формирование EIF2-зависимого тройного комплекса и его объединение с Met-tRNAi и 40S субъединицей рибосомы может лимитировать скорость инициации, если альфа субъединица eIF2 (eIF2a) фосфорилируется специфическим белком киназой. Таким образом, фосфорилирование eIF2a представляет главную точку контроля над процессом инициации трансляции, так как изменяет эффективность и темп трансляции мРНК. EIF2 направляет тройной комплекс к 40S субъединице рибосомы, чтобы сформировать 43S комплекс прединициирования, который включает еще один фктор – eIF3. еIF3 облегчает закрепление 43S комплекса прединициирования на мРНК через кэпсвязывающий комплекс eIF4F, который независимо собирается вокруг m7G-кэп структуры мРНК.

Сборка eIF4F комплекса на мРНК зависит от eIF4E копонента этого комплекса, который узнает и непосредственно связывает m7G-кэп. Сродство eIF4E к m7Gкэпу является второй главной контрольной точкой в процессе инициации трансляции, которое изменяется через фосфорилирование eIF4E. Кроме этого, кэпсвязывающая активность eIF4E может быть блокирована через формирование комплекса eIF4E-eIF4E-связывающий белок (4E-BP), которое приводит к запрещению кэп-зависимой трансляции.

Формирование eIF4E/4E-BP комплекса регулируется через фосфорилирование 4E-BP и отрицательно воздействует на контроль роста клетки через изменение эффективности и селективности трансляции мРНК. Эти критические для кэпзависимой инициации трансляции точки используются вирусами, которые входят в наиболее изученное семейство пикорнавирусов, включающее вирусы полиомиелита, вирусы энцефаломиокардита, вирус гепатита А и др. Эти вирусы инициируют трансляцию через кэп-независимый механизм, который основан на внутреннем сайте связывания рибосомы (IRES) и опосредован расщеплением 220-kDa кэпсвязывающего белка EIF4 и дефосфорилированием 4E-BPs и u1080 формированием неактивного eIF4E/4E-BP комплекса (рисунок 16). Трансляция, опосредованная IRES, требует специфической последовательности в пределах вирусной РНК, которая взаимодействует с факторами хозяина. Таким образом, глобальный процесс IRES–опосредованной трансляции по существу устраняет соревнование с кэпзависимыми факторами трансляции мРНК клеток, создавая преимущества для трансляции вирусных мРНК.